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來自羊駝的納米抗體幫助CAR-T細胞治療實體腫瘤

大多數CAR-T細胞療法需要靶向癌細胞特異性抗原。現在,有一種新的方法靶向腫瘤周圍的環境,這種方法源自由羊駝、駱駝和美洲駝自然產生的“納米抗體”。在小鼠模型中使用這種方法,研究人員成功地抑制了黑色素瘤和結腸癌,此為目前無法用CAR-T細胞療法治療的實體瘤。
      1989年,布魯塞爾自由大學(Free University of Brussels)的兩名本科生在檢測駱駝的冷凍血清時,偶然發現了一種未知的抗體。它是人類抗體的微型化版本,只由兩條重鏈組成,而不是兩條輕鏈和兩條重鏈。他們最終的報告表示,抗體的存在不僅在駱駝身上得到了證實,在大羊駝和羊駝身上也得到了證實。
      30年后的本周的PNAS雜志上,波士頓兒童醫院和麻省理工學院的研究人員表明,這些迷你抗體進一步縮小可以創造所謂的納米抗體,可能有助于解決癌癥領域的問題:使CAR-T細胞療法在實體腫瘤中發揮作用。
      嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法通過基因工程改造患者自身的T細胞,使其更好地攻擊癌細胞,這對血液腫瘤顯示了巨大的發展前景。例如,Dana-Farber /波士頓兒童癌癥和血液疾病中心目前正在使用CAR-T細胞療法治療復發性急性淋巴細胞白血病(ALL)。
      但CAR-T細胞消除實體瘤仍面臨巨大挑戰,在實體腫瘤上很難找到可以作為安全靶標的腫瘤特異性蛋白質。同時,實體腫瘤也受到細胞外基質的保護,細胞外基質是由蛋白質構成的支持網絡,起著屏障的作用,同時免疫抑制分子也能削弱T細胞的攻擊。
重新思考CAR-T細胞
      二十年來,抗體專利基本上都被比利時掌握。但專利于2013年到期后,情況發生了變化。
      波士頓兒童和PNAS研究的高級研究員、分子醫學項目的免疫學家Hidde Ploegh博士表示:“許多人了解到這個領域并開始認識到納米抗體的獨特性質。”
      一個有用的特性是他們增強了定位能力。波士頓兒童醫院的Ploegh和他的團隊與麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的Noo Jalikhani博士和 Richard Hynes博士合作,已經利用納米體攜帶顯像劑,可以實現轉移性癌癥的精確可視化。
      Hynes團隊將納米體瞄準腫瘤的細胞外基質(ECM)即癌細胞周圍的環境,而不是針對癌細胞本身。這種標記物在許多腫瘤中很常見,但通常不會出現在正常細胞上。Ploegh表示:“我們的實驗室和Hynes實驗室是少數幾個積極研究這種靶向腫瘤微環境的方法的實驗室之一,大多數實驗室都在尋找腫瘤特異性抗原。”
靶向腫瘤微環境
      Ploegh及其團隊瞄準了使實體腫瘤難以治療的因素,將這個想法用于CAR-T細胞療法。
      他們創造的CAR-T細胞布滿了納米體,這些納米體可以識別腫瘤環境中的特定蛋白質,并攜帶信號來指示它們殺死任何與之結合的細胞。其中一種蛋白質EIIIB是纖連蛋白的變體,它只存在于新形成的血管中,這些血管為腫瘤提供營養。另一種是PD-L1,一種免疫抑制蛋白,大多數癌癥用它來抑制接近的T細胞。
      生物化學家、Dana-Farber癌癥研究所博士、Ploegh的合作伙伴和論文的合著者Jessica Ingram,她將開車到馬薩諸塞州的阿默斯特,從兩只羊駝Bryson和Sanchez的身上收集T細胞,給它們注射感興趣的抗原并收集血液,在波士頓進一步加工以產生微型抗體。
治療黑色素瘤和結腸癌
      在兩個獨立的黑色素瘤小鼠模型和一個結腸腺癌小鼠模型中進行了測試,基于納米體的CAR-T細胞殺死了腫瘤細胞,顯著減緩了腫瘤生長,提高了動物的存活率,沒有明顯的副作用。
      Ploegh認為工程化的T細胞通過多種因素共同作用。它們對腫瘤組織造成損害,這往往會刺激炎癥免疫反應。靶向EIIIB可能以一種減少腫瘤血液供應的方式損害血管,同時使它們對癌癥藥物更具滲透性。
      Ploegh表示:“如果你破壞了局部的血液供應,導致血管滲漏,那么將可能會改善其他更難進入的東西的輸送,我認為我們應該把這看作是綜合治療的一部分。”
未來發展方向
      Ploegh認為他的團隊的方法可能對許多實體腫瘤有用。他特別感興趣的是在胰腺癌和膽管癌模型中測試基于納米抗體的CAR-T細胞,膽管癌是英格拉姆于2018年去世的膽管癌。Ploegh說,技術本身可以進一步發展。
      Ploegh說:“納米抗體可能攜帶一種細胞因子來增強對腫瘤的免疫反應,殺死腫瘤的毒性分子和近距離照射腫瘤的放射性同位素,CAR-T細胞是攻破城門的先鋒部隊,其他元素在之后完成各自的“使命”。理論上,你可以為一個T細胞裝備多個嵌合抗原受體,并達到更高的精度,這是我們想要的追求的目標。”
      Yushu Joy Xie是波士頓兒童細胞與分子醫學項目和麻省理工學院科赫研究所的研究生,也是該論文的第一作者。支持者包括Lustgarten基金會,國家科學基金會,國立衛生研究院,美國胃腸病學會,霍華德休斯醫學研究所國防部和國家癌癥研究所。(來自生物谷Bioon.com)


參考來源:https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190411154726.htm

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